เมืองอุทัยธานี มีหลักฐานทางด้านประวัติศาสตร์ของกรมศิลปากรยืนยันไว้ว่า เป็นที่อยู่อาศัยของมนุษย์ก่อนประวัติศาสตร์ เมื่อประมาณ 3,000 ปี มาแล้ว โดยพบหลักฐานยืนยันในหลายพื้นที่ เช่น โครงกระดูก เครื่องมือหินกะเทาะจากหินกรวด และภาพเขียนสมัยก่อนประวัติศาสตร์เขาปลาร้า
ตำนานเก่าเล่าว่า ในสมัยสุโขทัยเจริญรุ่งเรืองนั้น “ ท้าวมหาพรหม” ได้เข้ามาสร้างเมืองที่บ้านอุทัยเก่า คือ อำเภอหนองฉางในปัจจุบันนี้ แล้วพาคนไทยเข้ามาอยู่ท่ามกลางหมู่บ้านคนมอญ และคนกะเหรี่ยง จึงเรียกว่า “เมืองอู่ไทย” เรียกชื่อตามกลุ่มหรือที่อยู่ของคนไทย ซึ่งพากันตั้งบ้านเรือนอยู่อย่างหนาแน่น มีพืชพรรณ และอาหารที่อุดมสมบูรณ์กว่าแห่งอื่น ต่อมากระแสน้ำเปลี่ยนทางเดินและเกิดกันดารน้ำ เมืองอู่ไทยจึงถูกทิ้งร้าง จนในที่สุด “พะตะเบิด” ได้เข้ามาปรับปรุงเมืองอู่ไทยโดยขุดที่เก็บกักน้ำไว้ใกล้เมือง และพะตะเบิดได้เป็นผู้ปกครองเมืองอู่ไทยเป็นคนแรกในสมัยกรุงศรีอยุธยา เมืองอู่ไทย ต่อมาได้เรียกกันเป็น “เมืองอุไทย” คาดว่าเพี้ยนไปตามสำเนียงชาวพื้นเมืองเดิม ได้มีฐานะเป็นหัวเมืองด่านชั้นนอก มีพระพลสงครามเป็นนายด่านแม่กลอง และพระอินทรเดช เป็นนายด่านหนองหลวง (ปัจจุบัน แม่กลอง คือ อำเภออุ้มผาง และหนองหลวง คือ ตำบลหนองหลวง อำเภอ อุ้มผาง จังหวัดตาก) คอยดูแลพม่าที่จะยกทัพมาตามเส้นทางชายแดน ด่านแม่ละเมา ต่อมาในสมัยพระเอกาทศรถ (พ.ศ.2148 – 2163) ได้โปรดให้บัญญัติอำนาจการใช้ตราประจำตำแหน่ง มีบัญชาการตามหัวเมืองนั้น ได้ระบุในกฎหมายเก่าลักษณะพระธรรมนูญว่า “เมืองอุไทยธานี เป็นหัวเมืองขึ้นแก่มหาดไทย” เมืองอุไทยธานี เป็นเมืองที่อยู่บนที่ดอนและลึกเข้าไป ไม่มีแม่น้ำสายใหญ่ และไม่สามารถติดต่อทางเรือได้ ดังนั้นชาวเมืองอุไทยธานี จึงต้องขนข้าวบรรทุกเกวียนมาลงที่แม่น้ำ จึงทำให้พ่อค้าพากันไปตั้งยุ้งฉางรับซื้อข้าวที่ริมแม่น้ำจนเป็นหมู่บ้านใหญ่ เรียกว่าหมู่บ้าน“สะแกกรัง” เนื่องจากเป็นพื้นที่มีป่าสะแกขึ้นเต็มริมน้ำ และมีต้นสะแกใหญ่อยู่กลางหมู่บ้าน
บ้านสะแกกรัง ชาวจีนเรียกเพี้ยนเป็น “ซิเกี๋ยกั้ง”เป็นตลาดซื้อข้าวที่มีพ่อค้าคนจีนนิยมไปตั้งบ้านเรือนและยุ้งฉาง ต่อมาในระยะหลังได้มีเจ้านายและขุนนางมาตั้งบ้านเรือนอยู่ เพราะความสะดวกในการกะเกณฑ์สิ่งของส่งเมืองหลวง ซึ่งเป็นจำพวก มูลค้างคาว ไม้ซุง กระวาน และช้างป่า อีกทั้งยังมีช่องทางในการค้าข้าวอีกด้วย
พ.ศ. 2376 ข้าราชการชาวกรุงเทพฯผู้ซึ่งได้รับการแต่งตั้งให้เป็น พระยาอุไทยธานี เจ้าเมืองอุไทยธานีในสมัยนั้น ได้เห็นว่าบ้านสะแกกรังเป็นตลาดใหญ่ มีผู้คนอพยพเข้ามาอยู่กันอย่างหนาแน่น อีกทั้งเป็นสถานที่ที่ชาวอุไทยธานีติดต่อค้าขายข้าว และไม้ซุง กับพ่อค้าที่นั่นมานานแล้ว จึงคิดตั้งบ้านเรือนเพื่อค้าขาย ประจวบกับเวลานั้น เจ้าเมืองไชยนาทเป็นเพื่อนกัน จึงขอตั้งบ้านเรือนที่ริมแม่น้ำสะแกกรัง เนื่องจากผู้คนมาติดต่อราชการและมาค้าขายกันมาก ทั้งนี้ เนื่องจากเจ้าเมืองไม่กล้าขึ้นไปเมืองอุไทยธานีเก่า อ้างว่ากลัวไข้ป่า จึงเป็นเหตุให้พากันอพยพมาอยู่กันมากขึ้น
พ.ศ. 2391 ได้มีการแบ่งเขตดินแดนเมืองอุไทยธานี และเมืองไชยนาทโดยตัดเขตบ้านสะแกกรังทางฝั่งคลองฟากใต้ ตั้งแต่ท้ายบ้านสะแกกรังไปจดเมืองอุไทยธานีเก่า โอนที่นั่นจากเมืองไชยนาท เป็นของเมืองอุไทยธานี ดังนั้นเมืองอุไทยธานี จึงตั้งอยู่ที่ปลายสุดเขตแดนเมืองมโนรมย์ ข้างใต้บ้านลงมาสักคุ้งน้ำหนึ่งก็เป็นแดนเมืองไชยนาท
พ.ศ. 2441 เมืองอุไทยธานี ขึ้นกับมณฑลนครสวรรค์ ต่อมาในสมัยรัชกาลที่ 6 ได้เปลี่ยนเป็นขึ้นกับมณฑลอยุธยา สุดท้ายมีการประกาศเลิกมณฑลปี พ.ศ. 2476 และกำหนดให้จังหวัดเป็นหน่วยปกครองส่วนภูมิภาค
